MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS: VÍAS DE SEÑALIZACIÓN CELULAR. I PARTE

FARMACOLOGÍA: Ciencia que estudia las interacciones entre los productos químicos (en nuestro caso, fármacos) y los sistemas biológicos.
Existen dos campos básicos (o dos ramas de estudio): Farmacocinética y Farmacodinamia.

FÁRMACO: Cualquier molécula que al introducirse al cuerpo altera la función del organismo mediante interacciones a nivel molecular.

Farmacocinética: estudia la manera como el sistema biológico (por ejemplo, el cuerpo humano) maneja el fármaco. Incluye la absorción, la distribución, la biotransformación y la excreción.

La farmacodinámica se define como el estudio de las acciones y los efectos de los fármacos.

Se entiende por ACCIÓN FARMACOLÓGICA la modificación (estímulo o inhibición) que produce un fármaco en las funciones celulares del organismo.

EFECTO FARMACOLÓGICO son los cambios detectables que siguen a la alteración de una función celular.

Ejemplo: la epinefrina produce un aumento de la Presión arterial (efecto) porque se une a receptores alfa (acción) para iniciar una serie de señales celulares.Los fármacos de acción inespecífica no presentan una relación estructura actividad, ya que no precisan un sitio determinado y específico para ejercer su acción farmacológica.

La mayor parte de los fármacos son específicos, lo cual implica que se unen a estructuras especializadas. Los sitios a los que se unen los fármacos en el organismo para producir sus efectos farmacológicos se conocen como sitios diana farmacológicas.

Hay otros sitios blanco a los que un fármaco puede unirse sin producir un efectos farmacológico (aceptores). Tal es el caso de las proteínas plasmáticas.Las moléculas diana para que los fármacos ejerzan su acción en las células son generalmente de naturaleza proteica, aunque también pueden ser de naturaleza lipídica e incluso, ácidos nucleicos.

Los principales lugares proteicos que son diana de los fármacos son:
1. Canales iónicos: Son proteínas que atraviesan la membrana celular entre sus superficies intracelular y extracelular. Forman en su interior un poro que permite el paso de iones al interior de la célula mediante difusión pasiva, a favor de un gradiente electroquímico (gradiente de concentración y gradiente eléctrico) y sin consumo de energía. Los diferentes canales iónicos son activados por diferentes tipos de señales. Así tendremos:

Canales voltaje dependiente, Canales operados mecánicamente o mecanorreceptores y Canales metabotrópicos.

2. Bombas de transporte iónico: no son canales, pero también realizan el transporte de iones. Aquí el transporte es activo (contra gradiente eléctrico y de concentración); la energía procede de la hidrólisis del ATP ya que estas bombas son proteínas con actividad ATPasa. Este es un sistema de transporte activo primario.

Unitransportadores, Cotransportadores (simport), Antiportadores

3. Enzimas: Generalmente los fármacos que son análogos del sustrato natural actúan como inhibidores competitivos o no competitivos de una enzima, mientras que otros pueden actuar como sustratos falsos de una enzima.

4. Receptores
Están ampliamente distribuidos en la célula; la mayoría están localizados en la membrana celular.

También se encuentran en el núcleo celular y en otras estructuras u organelos subcelulares (mitocondria, retículo endoplásmico, etc.).

Unión fármaco-receptor: A través de las fuerzas de atracción llamadas enlaces químicos ocurre la interacción fármaco-receptor. Generalmente interviene más un tipo de enlace químico en una determinada unión fármaco-receptor.

Relación Estructura-Actividad: la interacción de un fármaco con su receptor y el efecto que posee dependen de su estructura química y de su relación con la estructura del receptor. La afinidad de un fármaco por un componente macromolecular específico de la célula (receptor) y su actividad intrínseca, tiene una relación íntima con su estructura química. La relación es frecuentemente muy rigurosa, y modificaciones relativamente menores en la molécula, en especial cambios sutiles como estereoisomerismo, pueden producir grandes cambios en las propiedades farmacológicas (tanto farmacocinéticas como farmacodinámicas).

Se define afinidad como la capacidad de un fármaco de unirse a un receptor determinado. Es una medida de la efectividad de la interacción de un fármaco con su receptor.

Actividad intrínseca es la capacidad de un fármaco de provocar un efecto como resultado de su unión con el receptor. Se representa mediante la letra griega α. α = 1 para un agonista, mientras que para un antagonista α = 0.

Un agonista parcial posee un valor α entre cero y uno.

Sistema receptor-efector: es el conjunto del receptor, su “blanco” o sitio celular y cualquier molécula intermediaria que participa en la aparición del efecto. También se conoce como vía de transducción de señales. En algunos sistemas el ligando o agonista endógeno (ligando) constituye el primer mensajero y las otras moléculas señalizadoras intracelulares (un metabolito pequeño o ión) son las denominadas segundos mensajeros.

Agonista

♦ Son fármacos capaces de unirse a un receptor y activarlo.

♦ Posee afinidad y actividad intrínseca.

♦ Imita los efectos de compuestos endógenos.

Agonista completo: ocupa todos los receptores y posee una actividad intrínseca de 1. Alcanza el efecto máximo. Ejemplos: acetilcolina, noradrenalina, histamina, etc.

Agonista parcial: ocupa todos los receptores pero no puede alcanzar la respuesta máxima. Poseen una actividad intrínseca menor que 1.

Antagonista

♦ Ocurre cuando un antagonista evita la interacción de un agonista con su receptor para producir un efecto.

♦ Se une al receptor pero no inicia una respuesta.

♦ Posee afinidad pero carece de actividad intrínseca.

♦ Reduce o impide la acción de un agonista o de una sustancia endógena que actúa sobre el respectivo receptor.

El antagonismo a nivel del receptor puede ser competitivo o no competitivo

Antagonismo competitivo: El antagonista compite con el agonista en una forma reversible con el mismo sitio de unión en el receptor.Ejemplos: atropina, propranolol, clorfeniramina, etc.

Antagonista no competitivo

♦ El antagonista no compite con el agonista, ya que se une irreversiblemente a un sitio en el receptor diferente al sitio en que se une el agonista. Esta interacción conduce a una alteración o inactivación del receptor, consecuentemente la cantidad efectiva de receptores es reducida.

♦ También ocurre cuando el antagonista afecta algún componente del sistema receptor-efector en el mecanismo de señalización del receptor al que se une el agonista.Ejemplo: bloqueadores de los canales de calcio

Regulación de receptores:Además de iniciar la regulación de funciones fisiológicas y bioquímicas de las células, los receptores en sí mismos están sometidos a muchos mecanismos de control homeostático y de regulación.

Se describen dos mecanismos de regulación de receptores:

1. Desensibilización o regulación hacia abajo: la exposición crónica de ciertos receptores a una sustancia que los estimula (por ej. un agonista) conduce a un proceso de desensibilización, de forma que disminuye el efecto que se observa con la exposición continua o ulterior del fármaco a la misma concentración.

2. Supersensibilización o regulación hacia arriba: la administración crónica de un fármaco que bloquea a un receptor (antagonista) conduce a un aumento exagerado en la magnitud de los efectos de este receptor cuando se suspende abruptamente la terapia.En algunos casos, este efecto puede deberse a la síntesis de receptores adicionales, es decir, al aumento en el número de los receptores.

BIBLIOGRAFÍA

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